《美国悲剧》中描写了主人公克莱德·格里菲思受到社会上邪恶影响，逐渐蜕变、堕落为凶杀犯、最后自我毁灭的全过程。小说共分三卷。第一卷描写克莱德这个天真幼稚的青年人怎样受到外部世界腐蚀与毒害，逐渐演变成为一个玩世不恭、怙恶不悛的人，一直到汽车碾死女孩，逃离堪萨斯城为止，这是小说故事的准备阶段；第二卷描写克莱德与富商伯父萨缪尔·格里菲思邂逅后，以穷亲戚的关系来到莱柯格斯厂内充当工头助手，随后陷入与穷女工罗伯达、阔小姐桑德拉的三角恋情。为了高攀桑德拉，克莱德甘愿违悖自幼接受的基本道德准则，牺牲罗伯达，于是，他就通过翻船阴谋干掉了这个被他诱奸而怀孕的年轻的女工。事后，克莱德却落荒出逃，逍遥法外；第三卷主要描写案发之后，克莱德如何被捕入狱，受审和定罪，其间还穿插着美国两党和司法机构利用克莱德一案大搞政治投机的丑闻。最后经过终审判决，克莱德被送上了电椅。小说结尾处，还描写牧师出场，为临终之前克莱德寻求灵魂拯救的故事。小说内容并不新颖，但在一个象德莱塞那样具有同情心和悲剧感的作家手中却成为杰作了。