抢下那块铁：细菌与人类的演化斗争
抢下那块铁：细菌与人类的演化斗争
战争从不是人类的专利。从生物出现在地球上开始，“战争”的概念也随之降临。为了“生存”这个简单而又复杂的目的，个体与个体之间的争斗从未间断。狼群围猎绵羊，响尾蛇伏击老鼠，每一个个体都在用自己独特的生存智慧与环境和对手抗争。
如果我们把目光看向微生物——那些显微镜下才能见到的生命，我们会发现他们在生存中所展现的策略足以让人类为之汗颜，其中又尤以病原微生物最为突出。人类征服了曾经让我们的祖先望而生畏的野兽，但对这些肉眼看不见的小家伙却仍然经常会束手无策。
长久以来，病原微生物学家致力于研究病原体和宿主之间的“战斗”模式，尝试用生物学的手段解析并赢得这场旷日持久的战争。今天，一篇发表在《科学》杂志上的论文讲述了一个细菌和人类之间的资源战争。
宿主：把铁收起来！
“对于几乎所有生物来说，铁都是重要的营养物质。因此对于宿主来说，具备将珍贵的铁元素隐藏起来的能力，能为抵御大多数病原体的感染提供非常有效的帮助。”论文的第一作者，美国犹他大学医学院人类遗传学系的马修·巴伯（MatthewF.Barber）向果壳网科学人介绍道。然而这种名为“营养免疫”的机制并不被太多人知晓，曾有医生在治疗患有慢性结核病的缺铁性贫血患者时认为补铁可以增加他的抵抗力，殊不知这恰恰帮了倒忙，结果导致病人感染恶化。
在绝大多数脊椎动物中，铁元素的转运是由一种叫做“转铁蛋白”（Transferrin）的特殊蛋白质完成的。这些蛋白可以与环境中的铁结合，并将之转运到细胞内贮藏起来。结构分析显示，这一蛋白的首位两端各有一条形如机械手的结构，我们在这里不妨把它们称为N臂（N-lobe）和C臂（C-lobe）这两只“手臂”分别各可以结合一个铁离子，并随后运送到细胞内部。这种蛋白在营养免疫过程中发挥着重要作用：当铁被宿主藏起来，“缺铁”的病原体就活得不舒坦了。
病菌：把铁抢过来！
然而，这一过程有时会被其他因素所干扰。所谓道高一尺魔高一丈，包括脑膜炎双球菌（Neisseriameningitidis）、流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae）、淋病球菌（Neisseriagonorrhoeae）在内的微生物后来能表达一种叫转铁蛋白结合蛋白A（TransferrinbindingproteinA，TbpA）的蛋白质。TbpA横跨细菌的细胞膜，形成一条供铁离子运输的通道。它可以特异性地与转铁蛋白结合，相当于能“劫持”转铁蛋白，并把转铁蛋白“捕获”的铁离子抢下来吞入自己体内。
人的转铁蛋白（黄色）和脑膜炎双球菌的转铁蛋白结合蛋白A（灰色）。图片来源：研究论文
战争开始
面对微生物放肆的抢劫行为，转铁蛋白发起了反击。通过对转铁蛋白进行演化组学分析，研究人员发现了转铁蛋白上的18个快速演化位点。有趣的是，尽管转铁蛋白的两只“手臂”有着相似的功能，但相较于N臂，C臂发生了更多的改变：在18个快速演化位点中，N臂上的位点仅有2个，而在C臂上则有16个之多。更让人惊讶的是，这16个位点中的14个，都恰好落在C臂与TbpA的结合区。
研究人员推测这样的演化可能与病原微生物的感染有关。据此，巴伯和同事表达并纯化了淋病球菌和流感嗜血杆菌的TbpA，并同时纯化得到了包括人、黑猩猩（Chimpanzee）、大猩猩（Gorilla）、猩猩（Orangutan）、长臂猿（Gibbon）和狒狒（Baboon）六种亲缘关系较近的灵长类所携带的转铁蛋白，发现TbpA不仅能够识别并结合人类的转铁蛋白，还可以结合大猩猩携带的转铁蛋白。然而，两种不同的TbpA都不能结合黑猩猩、猩猩、长臂猿和狒狒携带的转铁蛋白——尽管它们的结构十分相似。
进一步的研究揭示了产生这一区别的原因：结合的关键位点是转铁蛋白589号氨基酸，对于大多数人类来说，这一位置的氨基酸为脯氨酸，细菌的TbpA能够识别这个脯氨酸并结合发挥功能，但对于一小部分589号氨基酸为丝氨酸的人群来说，TbpA识别转铁蛋白并结合发挥功能的可能性就很小了。换言之，正是这个小小的改变，使得铁离子更难被抢夺。
但病原菌也不愿就此认输。研究人员分离得到了不同流感嗜血杆菌菌株并尝试验证它们携带的TbpA与转铁蛋白的结合能力，发现部分菌株的结合能力更强——TbpA结构也在悄然演化。你有张良计，我有过墙梯，这场演化战争已经持续了4000万年。
4000万年来灵长类与病原体之间的“夺铁战争”。左：灵长类（primate）与细菌（bacterial）的演化树。右：转铁蛋白（Transferrin）演化出各种突变（绿色圆圈）来摆脱TbpA的“劫持”，而TbpA反过来也演化出不同的突变（蓝色圆圈）来重获从转铁蛋白中夺取铁（红色圆点）的能力。视频来源：Dr.JanetIwasa,UniversityofUtah
论文的通讯作者尼尔斯·埃尔德（NelsC.Elde）表示，经由TbpA与转铁蛋白结合掠夺铁营养，还并不是病原菌唯一的手段。“除了TbpA之外，有些病原菌会分泌一种叫做‘铁载体’（siderophores）的蛋白，它们能够与铁离子结合并被细菌回收。”埃尔德对果壳网科学人说，“宿主细胞随之分泌一种称为Siderocalin的蛋白作为防御，它能够抑制铁载体的作用。然而，有些微生物——比如沙门氏菌——能够分泌一种‘隐形’的铁载体，它们不会被Siderocalin识别。这是另一个宿主与病原菌‘军备竞赛’的极好范例。”
此前，对宿主与病原体‘军备竞赛’的研究多数集中在病毒领域。埃尔德对果壳网科学人说：“而我们对转铁蛋白的演化究竟在多大程度上影响细菌获得铁营养的效率并影响它们生长很感兴趣，这也是我们实验室目前正在进行的工作。”提到接下来的研究计划，埃尔德透露：“未来我们将对细菌和原生动物进行这方面的研究，看看它们是如何被卷入这起‘军备竞赛’的。”（编辑：Calo）
参考文献：
MatthewF.Barber,NelsC.Elde.Escapefrombacterialironpiracythroughrapidevolutionoftransferrin.Science346(6215):1362-1366
文章题图：维基百科