抗生素耐药性到底是个啥？

上个世纪初，世界上三分之一人死于肺炎、结核、肠炎及腹泻。今天心脏病和癌症成为人类的主要杀手，因肺炎和流感死亡的人数则不到4.5%。这是人类应用抗生素在公共卫生领域取得的重要成果[1]。而现在人类却又走到了事情的另一个极端：滥用抗生素导致耐药菌的出现及广泛传播。
　　一项世界规模的宏基因组研究显示含耐药基因的微生物在自然界中无处不在[2]。这意味着人类即将回到没有抗生素的时代，医疗体系中的很大一部分可能会退回到一百年前的境地，轻微的细菌感染都可能引起致命的后果。世界卫生组织在2011年世界卫生日提出了“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”的口号，呼吁制止耐药性的传播[3]，并于2014年4月公布了首份基于全球114个国家数据的全球抗生素耐药性报告[4]。美国也认为抗生素的耐药性是2014年面临的重大公共卫生挑战。
　　抗生素耐药性，到底是什么？
　　日常生活中人们会听到很多种“药物耐受”，有些耐受是发生在人身上——比如糖尿病患者反复使用胰岛素，其效率就会降低；慢性疼痛患者反复使用止疼药物，效果也会越来越差。
　　但抗生素的耐药性则不同，并不是人体对抗生素产生耐受，而是人体内的病原体产生耐受；而病原体会传播。这就是为什么抗药性是一个全球性问题，哪怕你不吃抗生素也会和你有关系。
　　按照定义，耐药性指“细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生改变，使原有针对性的治疗药物变得无效[5]。”致病菌产生耐药性之后，抗生素在体内无法识别病菌或对其发起攻击。假设耐药致病菌在世界范围传播，那么所有感染这类病菌的患者都无法使用传统的治疗方法控制病情。通俗地说，抗生素的耐药性，其实是在体内产生了耐抗生素的一种新型病菌，而这种新生物的出现可对全人类的健康形成威胁。
　　耐药性有多可怕？
　　曾经几十单位的青霉素就可以救命，而如今可能几百万单位也无法产生任何效果。上世纪60年代抗生素的全盛时期，全世界每年约700万人死于感染性疾病，在本世纪这个数字却上升到2000万[6]。即使个体没有滥用抗生素，也可能受到滥用抗生素而培养出的耐药菌的感染。
　　2012年出现了约45万新发耐多药结核病例，目前广泛耐药的结核病已经出现在92个国家及地区，这些出现耐药菌株的患者不得不面对着更长的疗程和较差的治疗效果[7]。而广泛耐药结核菌、耐青蒿素疟疾和耐三代头孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范围内的传播，则意味着这些我们曾经攻克了的疾病可能再次成为全人类的不治之症。我们将来要面对的病菌会是一百年前的加强版，亟需研发基于全新作用靶点的新药来应对。而新药开发毕竟是个浩繁的工程，难以赶上细菌变异的速度。如不能对耐药菌加以控制，这将不再是个人治疗成本的问题，而是整个社会的经济负担。
　　为什么会有抗生素耐药性？
　　了解耐药性，首先要从抗生素的“抗菌”机制谈起。好比程咬金的三板斧，抗生素战胜细菌也无非就靠那么几招：1）抑制细胞壁的合成；2）抑制蛋白质的合成；3）抑制DNA的合成；4）感染细菌生长繁殖。
　　细菌抗药性产生机理示意图：细菌通过基因突变，改变自身结构，来削弱抗生素的作用效果，从而产生耐药性。具体比如：合成药物失活酶，引起药物失活；激活药物外排泵，减少药物吸收；通过对细胞壁加强修饰，抑制药物摄取；修饰药物靶标，使得药物无法结合发挥药效。图片来源：britannica.com作者编译
　　细菌的祖先可以追溯到30亿年前，它们对环境具有奇强的适应能力，这主要得益于亿万年不间断的进化。耐药菌种的进化是一种优胜劣汰的自然现象。随着抗生素的出现，对药物敏感的菌株陆续被杀灭。然而随着微生物自身代代繁衍，偶然的基因错配可形成少量对药物不敏感的突变菌株。基因错配是自然界无时不刻不在发生的事情。就在这一秒，可能你的肠道里的大肠杆菌里就冒出一个突变菌体。可是要让一个“偶然的错误”变得有意义，而且可以很有影响力，就需要强大的繁殖力。当然，对于细菌这种简单生物来说，也不算太难。
　　这些被祖辈视为“歪瓜裂枣”的细菌幸运儿身上到底有哪里变得不一样呢？有的改变了抗生素与之作用的靶点，让抗生素摸不到门路；有的则身披铁布衫，让抗生素无法进入细菌内；还有的主动出击产生钝化酶，让抗生素失活。总体来说，他们都是通过自身主动发生结构性改变，而让“呆板守旧”的抗生素无功而返。
　　抗生素的种类和战斗模式是有限的，而细菌却可以万千变化躲避打击。就这样，那些抗生素打击不到的落网之鱼可凭借其顽强的生存力不断壮大，它们不仅可自身繁衍，还可以把“抗性”通过基因传染给其他细菌。
　　抗生素滥用是耐药性泛滥的最大推手
　　基因突变是产生耐药细菌的根本原因，但如果没有抗生素滥用，耐药性不会以如此快的速度蔓延开来。
　　突变是偶然事件，大部分的突变其实没有效果，剩下的那些突变里绝大部分又是有害的，只有极少数在有害之余还能附送微弱的耐药效果，有利无害的突变简直微乎其微。一次突变就让细菌获得完美耐药性几乎不可能；现实中的耐药性几乎都是逐步积累突变、逐步提升的。
　　在抗生素大规模医用之前，耐药效果对细菌几乎没有意义，突变自身的有害效果更加重要，所以耐药性基本不可能传播开来。正常使用抗生素能杀死几乎所有的目标细菌，个别漏网之鱼通常也会被人体免疫系统消灭殆尽。其中一些细菌个体虽然已经带有耐药性的萌芽，但这些萌芽不足以抵御正常剂量抗生素，也会随着个体死去而消失。因此，耐药性即便能够传播也是非常缓慢的。
　　然而，如果机体出现感染时，未能一次性使用大剂量抗生素把细菌彻底杀死，就会让这些不那么敏感的萌芽菌株留存下来建立新的种群；新种群会在此基础上继续突变。剂量使用不足，没有完成疗程，更换过于频繁，这些因素都会大大降低杀菌效果，让急性感染转为慢性感染，迁延不愈，给耐药菌可乘之机。
　　滥用抗生素的危害还不仅仅是促生抗药性。不合理使用抗生素可造成肝肾损伤，影响儿童牙齿和骨骼发育。此外长期使用某种抗生素，还可能打破体内菌群平衡，引起某种细菌不受制约的条件下大量繁殖，造成二重感染。据跟踪调查研究显示，长期食用抗生素可降低人体免疫力，提高患癌症的风险[12]。
　　院内感染是耐药菌滋生的温床
　　因医院内住院患者大多病情较重，感染者较多，使得医院成为耐药菌交叉感染的温床。根据2013年的数据，美国多种院内耐药菌感染较2008年翻了2-4倍[8]。具有“多重抗药性”的顽固分子，被人们冠以“超级细菌”的名号。传统的超级细菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和抗万古霉素肠球菌（VRE）等。最近发现的产新德里金属蛋白酶-1（NDM-1）耐药细菌则具有“泛耐药性”，让绝大多数抗生素都束手无策。欧洲临床微生物和感染疾病学会预计一旦感染此类细菌，至少10年内无药可治[9]。
　　所谓超级细菌，超级在它对很多抗生素均无效，而不是致病能力非凡。图片来源：jamanetwork.com
　　尽管叫做“超级”，它们在致病力上却不具有任何超能力，仍然是相同的感染症状，只不过任何抗生素都拿它没有办法。一旦感染“超级细菌”，患者可出现严重的炎症反应，甚至死亡。因无药可治，医生也对此束手无策。目前这种水火不进的“超级病菌”正在全球范围内蔓延。中国疾控中心和和中国军事医学科学院实验室2010年对既往保存的菌株进行检测时，已检出三株NDM-1阳性菌株[10]。
　　农业中抗生素应用同样值得关注
　　与农产品中抗生素使用量相比，人用抗生素量相形见拙。全球90%以上的抗生素作为饲料添加剂用于食用动物身上。据美国疾病防控中心的数据，2013年美国市场上出售的抗生素中73%由兽医购买[13]。中国2010年畜牧业抗生素消耗量则是9.7万吨，占年总产量的46.1%。畜牧业大量使用青霉素、四环素和氯四环素的主要是为了提高牲畜产量，而非治疗疾病。
　　美国FDA早在上世纪70年代就曾想禁止以上抗生素添加，却迫于国内畜牧业压力未能施行。如今这一禁令又被FDA提上议案。研究显示由于饲料中大量抗生素添加，美国农场养殖牛的四环素和红霉素的耐药率分别为42.9%和12.7%，远高于北美野牛（分别为8%和4%，尽管如此该数据也超过了研究人员的期待值）[14]。
　　抗生素在土壤和水体中是自然存在。随着农业对环境的改变，无论是否直接经废水灌溉，土壤中获得的细菌的耐药性都非常高。提示细菌耐药性已经传播，抗生素的使用对环境的改变不可小觑。在不知不觉中低剂量长期摄入抗生素，可加速病原菌耐药性的产生。国外已有对环丙沙星不敏感的个案报道，推测与环丙沙星在鸡饲料中添加造成食物残留有关[15]。食物（如养殖鱼类）的抗生素残留，也可引起过敏症状。
　　抗生素过敏也普遍存在，但和耐药性不是一回事
　　国家食药监局发布的国家药物不良反应监测报告显示，2013年度药物不良反应事件/报告共131.7万例，其中抗感染药物引起的占39.3%[11]；而其中的一个重要原因，就是我们熟知的抗生素过敏。
　　虽然都是抗生素带来的负面影响，但耐药性和过敏是两件不同的事，前者是细菌与药物之间的恩怨，而后者则是药物和个体间的纠缠。几乎所有抗生素都可以引起过敏反应，但青霉素类及头孢菌素类最为常见。以青霉素过敏为例，青霉素生产储存过程中产生或在体内代谢过程中可生成青霉噻唑类物质，这类物质可在人体内合成青霉噻唑蛋白，刺激机体产生免疫反应，也就是过敏症状。小时候打青霉素针都需要做“皮试”，就是为了检查是否有过敏。
　　青霉素过敏因人而异，却十分常见，平均十个人里面就有一个。具体表现包括皮疹、发热、血管神经性水肿，严重时可诱发过敏性休克。过敏的作用机制与抗生素成分本身有关，口服抗生素也会引起过敏。但因口服制剂的首过效应，体内吸收利用度远低于静脉注射，引起的过敏症状较轻。目前临床使用口服抗生素一般不做皮试，如果患者无过敏史可直接服用。
　　虽然从理论上讲，摄入环境抗生素也可能引起过敏反应，但在自然界中抗生素的剂量很小，几乎不足以引起过敏反应，公众没有必要为此担忧。但是这种情况也有个例，比如最近美国报道的一个因食用蓝莓派而出现重度过敏症状的病例，是因为蓝莓中含有的链霉素导致的，但值得注意的是这个病例本身既往有哮喘病史，因此对于既往有过敏性疾病的人来说，确实谨慎为好[16]。
　　耐药性泛滥，应该怎么做？
　　美国乐坛天后凯利·克拉克森（KellyClarkson）在她的一首流行金曲“Stronger”中这样唱到：”Whatdoesn’tkillyoumakesyoustronger…”那些没能打倒你的对手，使你变得更强。细菌的耐药性也是同理。身处“后抗生素时代”的我们，该如何应对耐药菌的蔓延的严峻局势呢？
　　首先在社会各个层面应进行合理使用抗生素的宣传。个人和医生应合理使用抗生素，做到“对症下药”，并严格控制用法、剂量和疗程。临床用药时应开发快速细菌检定方法，尽早获得细菌耐药信息，避免盲目用药。治疗时可采用多药联用，减少耐药的可能。医院应组织传染病学科及相关专家，对院内抗菌药物使用加强监管并对相关科室人员进行定期培训。此外因耐药菌出现的速度要远高于新抗菌药物研发的速度，一些具有研发能力的公司为了利润，会转而将注意力转向治疗慢性病的药物，从而进入恶性循环。因此政府应对新型抗生素药物研发加以鼓励和扶持。（编辑：粉条er）
　　参考文献：
　　1.CDC.AchievementsinPublicHealth,1900-1999:ControlofInfectiousDiseases.MMWRWeekly48（29）:621-629.MMWR,30July1999
　　2.NesmeJetal.Large-ScaleMetagenomic-BasedStudyofAntibioticResistanceintheEnvironment.CurrentBiology,2014;DOI:10.1016/j.cub.2014.03.036.
　　3.WHO.WorldHealthDay-7April2011.WorldHealthOrganization,7April2011.<http://www.who.int/world-health-day/2011/en/>
　　4.WHO.AntimicrobialResistance:GlobalReportonSurveillance2014.WorldHealthOrganization,April2011.<http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/>
　　5.WHO.DrugResistance.WorldHealthOrganization.<http://www.who.int/topics/drug_resistance/en/>
　　6.杨宝峰.药理学[M].（第8版）.北京:人民卫生出版社,201
　　7.WHO.AntimicrobialResistance.WorldHealthOrganization,April2014.<http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/>
　　8.ShlaesDMetal.Commentary:TheFDARebootofAntibioticDevelopment.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2013;DOI:10.1128/AAC.01277-13.
　　9.ECCMID.SpotlightontheNDM-1“Superbug”HighlightstheLong-standingbutIncreasinglyAlarmingSituationofAntibioticResistanceGlobally.NewsMedical,6May2011.
　　10.Zhang,Retal.EmergenceofNDM-producingnon-baumanniiAcinetobacterspp.isolatedfromChina.EuropeanJournalofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases,2014.33（5）:853-860.
　　11.国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告（2013年）.国家食品药品监督管理总局，15May,2014.<http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/99794.html>
　　12.VelicerCMetal.AntibioticUseinRelationtotheRiskofBreastCancer.JournaloftheAmericanMedicalAssociation,Feb.18,2004;291（7）:827-835.
　　13.NRDC.Food,FarmAnimalsandDrugs.NaturalResourcesDefenceCouncil.<http://www.nrdc.org/food/saving-antibiotics.asp>
　　14.AmericanSocietyforMicrobiology."AntibioticResistanceinWildAmericanBisonComparedWithThatofFarmCattle."ScienceDaily.ScienceDaily,28March2008.
　　15.ButtTetal.“CiprofloxacinTreatmentFailureinTyphoidFeverCase,Pakistan.”EmergingInfectiousDiseases9.12（2003）:1621–1622.
　　16.AmericanCollegeofAllergy,AsthmaandImmunology（ACAAI）."Allergicreactiontoantibioticresiduesinfoods?Youmayhavetowatchwhatyourfruitsandveggieseat."ScienceDaily.ScienceDaily,3September2014.
　　文章题图：medicalschoolinterviewstheknowledge.files.wordpress.com